Артист театра и кино, первый культовый актёр отечественного кинематографа. В юности увлёкся театром, участвовал в провинциальных постановках. В дальнейшем учился в Московском университете, был артистом Московского драматического театра. На экране - с 19 лет. Стал популярен в 1911 г. после исполнения роли скрипача Трухачевского («Крейцерова соната»). Обладал эффектной внешностью, выразительной мимикой и пластикой; пользовался громадным успехом в трагических, романтических ролях - таких, как Ставрогин («Николай Ставрогин»), Германн («Пиковая дама»), князь Касатский («Отец Сергий»); три названных фильма сняты режиссёром
Яковом Протазановым, с которым Ивана Мозжухина связывало тесное творческое содружество. В то же время актёр проявил комические способности в экранизации поэмы Пушкина «Домик в Коломне». С 1920 г. - в эмиграции, снимался во Франции и в Голливуде (под фамилией Москин), выступил также как сценарист и режиссёр. В общей сложности сыграл более чем в ста фильмах, но его слава всецело принадлежит эпохе немого кино. Умер в Париже 17 января 1939 г.
Могила - на кладбище Сен-Женевьев де Буа; под тем же надгробием похоронен и брат Ивана Мозжухина - известный певец-бас Александр Мозжухин.